O mecanismo hepatotóxico da nimesulida


A eliminação da nimesulida acontece quase que exclusivamente pelo metabolismo hepático, sendo metabolizada pelas enzimas do citocromo P450. Dessa forma, a insuficiência hepática modifica quase que completamente o perfil farmacocinético da nimesulida, aumentando significativamente as taxas de seu metabólito 4- hidroxinimesulida e sua meia-vida plasmática, reduzindo assim a sua eliminação.

A hepatotoxicidade, embora seja raramente relatada como efeito adverso aos AINES, pode se manifestar de forma severa, o que fez com que alguns fármacos dessa categoria fossem retirados do mercado. Uma vez que é pouco previsível em modelos de estudo pré-clínicos e em experimentos clínicos padronizados, vários autores têm relatado casos clínicos em que a hepatotoxicidade associada ao uso de nimesulida ocorreu em vários países, tornando discutível sua segurança nesse aspecto.

Vários dos mecanismos pelos quais se desenvolve a toxicidade hepática por medicamentos já foram esclarecidos, destacando-se: a biotransformação de xenobióticos mediada por enzimas do citocromo P450 (CYP); a depleção de ATP; a ligação a constituintes citoplasmáticos e nucleares e interferências no RNA. Um estudo detectou que a nimesulida induziu a morte por necrose de células humanas HUH-7 derivadas de hepatócitos na ausência de albumina. Dessa forma, a nimesulida transfere prótons para a matriz mitocondrial, diminui o potencial da membrana mitocondrial e aumenta a respiração desta organela.

O aumento da respiração leva à depleção progressiva da enzima nicotinamida adenina nucleotídeo fosfato (NADP), à oxidação e à depleção de glutationa, ao aumento intracelular das espécies reativas de oxigênio, ao início da mudança da permeabilidade mitocondrial, à depleção de ATP, ao aumento do cálcio celular e à necrose nas células de hepatoma humano incubadas sem albumina.

Fonte: itpac.br




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